Stellungnahme zu Bevacizumab (Handelsname Avastin) AMD Alliance International, April 28, 2006

Die Anfänge der Anti-VEGF-Theorien

Die Rolle, Wirksamkeit und Sicherheit der anti-VEGF-Therapien in ihrer Anwendung für die Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) wurde ursprünglich durch klinische Studien mit Natrium-Pegaptanib (Handelsname Macugen, Hersteller Pfizer) und später durch klinische Studien mit Ranibizumab (Handelsname Lucentis, von Genentech) begründet.

Natrium-Pegaptanib (Macugen)

Klinische Phase III-Studien mit Natrium-Pegaptanib (Macugen) zeigten, dass nach einem Jahr der Therapie die mit 0,3 bzw. 1 mg Natrium-Pegaptanib (Macugen) behandelten Patienten einen geringeren Visusverlust hatten als die mit Placebo behandelten. Diese Verbesserung hielt bei Patienten, die für 2 Jahre behandelt wurden, an. Die häufigste Nebenwirkung - die bei ca. 1,3% der Fälle auftrat - war durch die Injektion verursachte Endophthalmitis.1

Ranibizumab (Lucentis)

Klinische Phase III-Studien mit Ranibizumab (Lucentis) zeigten nach einem Jahr überlegene Ergebnisse; nach zwei Jahren hatte die Mehrheit der mit Ranibizumab (Lucentis) behandelten Patienten einen verbesserten oder gleich gebliebenen Visus. Die Verbesserung der Endpunkte zur Sehgenauigkeit bestanden in den mit Ranibizumab (Lucentis; 0,3mg und 0,5mg) behandelten Gruppen auch noch nach zwei Jahren, während bei den Patienten in der Kontrollgruppe eine weitere Verschlechterung des Visus zu beobachten war. Nach zwei Jahren hatten mindestens 90% der mit Lucentis behandelten Patienten gleich bleibenden oder verbesserten Visus, verglichen mit ca. 53% der Patienten, die Scheininjektionen erhalten hatten. Die Nebenwirkungen der Behandlung waren leicht bis mittelschwer, betrafen in allen Fällen weniger als 3% der Patienten und umfassten Bindehautblutungen, erhöhten Augendruck, Glaskörpertrübungen und Endophthalmitis.2

Erweiterung der anti-VEGF-Theorie

Ranibizumab (Lucentis) wurde von Genentech entwickelt. Das Unternehmen hatte zuvor bereits Bevacizumab (Avastin) entwickelt - ein anti-VEGF-Arzneimittel, das von der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA derzeit nur zur intravenösen Therapie von Patienten mit kolorektalem Karzinom zugelassen ist. Andere Anwendungen in der Krebstherapie werden derzeit untersucht. Während Ranibizumab (Lucentis) ein Molekülfragment eines Antikörpers ist, ist Bevacizumab (Avastin) ein vollständiger Antikörper. Man nimmt an, dass beide auf ähnliche Weise funktionieren, nämlich durch Blockade der Produktion des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF). VEGF, der auch von Krebszellen produziert wird, führt zu - auch als Angiogenese bekannten - abnormalem Wachstum von Blutgefäßen. Das Arzneimittel verhindert die Stimulation des Blutgefäßwachstums durch den VEGF, indem es an ihn bindet. Anfang 2004 begannen Dr.Dr.med. Philip Rosenfeld und seine Kollegen am Bascolm Palmer Eye Institute in Miami mit der Verwendung von Bevacizumab (Avastin) zur Behandlung der AMD. Ihre Erste Studie hieß Systemic Avastin for Neovascular AMD (SANA; Systemisch verabreichtes Avastin bei neovaskulärer AMD). In dieser und in nachfolgenden Studien, in denen Bevacizumab (Avastin) in den Glaskörper injiziert wurde, haben die Forscher Patienten klinisch beobachtet und berichteten über Verbesserungen der Sehgenauigkeit im Vergleich zu Ranibizumab (Lucentis), ohne dass schwere unerwünschte Ereignisse aufgetreten wären.+3+ [link to # bottom] Wir möchten dazu anmerken, dass diese Untersuchungen keine randomisierten klinischen Studien waren.4

Seit damals scheint die Anwendung von Bevacizumab (Avastin) für die Behandlung der AMD bei den Netzhautspezialisten in aller Welt breit akzeptiert zu sein.

Die Anwendung von Bevacizumab (Avastin) in den Augen, eine Indikation, in der das Medikament nicht zugelassen ist, heißt Anwendung „außerhalb der Indikation". Eine begründete Annahme seitens der AMD Alliance International ist, dass die Anwendung von Bevacizumab (Avastin) außerhalb der Indikation ursprünglich aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und Verfügbarkeit angesichts eines signifikanten unerfüllten Bedarfs vorgeschlagen wurde. Eine Behandlung mit Ranibizumab (Lucentis) ist derzeit noch nicht verfügbar, ausgenommen Personen, die an einer klinischen Studie teilnehmen oder (wie es in einigen europäischen Ländern möglich ist) die Behandlung im Rahmen von „compassionate use"-Anforderungen erhalten.

Die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA wird voraussichtlich am 30. Juni 2006 auf das von Genentech eingereichte Zulassungsansuchen antworten.

Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab (Avastin)

Gegenwärtig gibt es eine steigende Zahl anekdotischer Hinweise auf die Wirksamkeit der Anwendung von Bevacizumab (Avastin) außerhalb der Indikation. Zur Zeit beschränken sich die veröffentlichten Berichte zu Bevacizumab (Avastin) auf eine Anzahl klinischer Fallreihen bei Menschen und sehr vereinzelte Tierstudien mit Injektion in den Glaskörper. Unter den Tierstudien ist die von Dr. Anat Lowenstein am bemerkenswertesten, der beim Test an Kaninchen keine Sicherheitsprobleme fand.5

An veröffentlichen Berichten über die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab (Avastin) aus der Forschung am Menschen liegt nur die kleine Studie aus dem Bascolm Palmer Eye Institute vor.

Bei der Anwendung von Bevacizumab (Avastin) bei Krebspatienten gab es in klinischen Studien jedoch Berichte über lebensbedrohliche schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, insbesondere ein 4,4-prozentiges Risiko für thromboembolische Ereignisse. Es muss aber erwähnt werden, dass beim Einsatz in der Krebstherapie das Arzneimittel systemisch verabreicht wird, nicht lokal.

Unsere Position zu Bevacizumab (Avastin)

Die Anwendung von Arzneimitteln außerhalb der Indikation ist in Nordamerika, Europa und Asien legal und bei Ärzten, Krankenanstalten und einigen Krankenversicherungen in gewissen Fällen und unter gewissen Umständen geübte Praxis.

Wie weiter oben bereits erwähnt, gibt es eine steigende Zahl anekdotischer Hinweise auf die Wirksamkeit der Anwendung von Bevacizumab (Avastin) außerhalb der Indikation. Es gibt jedoch bisher keine randomisierten kontrollierten klinischen Studien und auch keine wissenschaftlich breit anerkannten veröffentlichten Berichte dazu. Tatsächlich behaupten einige Forscher angesichts der Tatsache, dass es sich bei Bevacizumab (Avastin) um einen vollständigen Antikörper handelt, dass es nicht in alle Schichten des Auges so gut einzudringen vermag wie dies für das Antikörperfragment Ranibizumab (Lucentis) bewiesen wurde. Die Antwort auf alle Fragen zu Avastin wird erst nach der Durchführung von klinischen Studien und Veröffentlichung der Ergebnisse gegeben werden können. Der Hersteller des Arzneimittels, Genentech, hat erklärt, dass er keine klinischen Studien mit Bevacizumab (Avastin) plant.

Am 20. April 2006 hat die American Academy of Ophthalmology (AAO) eine Stellungnahme herausgegeben, in der sie ihre Unterstützung der Kostenübernahme für die Anwendung von Avastin in Fällen, in denen der Patient „nach Angabe des behandelnden Arztes auf zugelassene Behandlungsmöglichkeiten nicht angesprochen hat bzw. nach dessen auf Erfahrung beruhenden Urteil durch die Anwendung von in den Glaskörper injiziertem Bevacizumab (Avastin) einen größeren Nutzen erwarten darf" durch Medicare erklärt.

Die AAO merkt an, dass für die Patienten auch der Zugang zu einer durch Genentech, den Hersteller von Avastin, gesponsorten klinischen Studie verfügbar ist. Die unter dem Namen SAILOR laufende Studie ist eine einjährige Phase IIIb-Studie zur Ermittlung der Sicherheit ihrer Substanz Ranibizumab (Lucentis), dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF)-Inhibitor, der - wie oben besprochen - von der FDA noch nicht zugelassen wurde. Die Studie bietet ausgewählten Patienten Zugang zu diesem Arzneimittel bereits vor der Antwort der FDA. Sie steht Patienten mit allen Subtypen frisch diagnostizierter oder wiederauftretender subfovealer feuchter AMD offen. Weitere Informationen erhalten Sie unter http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00251459?order=2

Für Patienten außerhalb der USA steht diese Studie leider nicht offen. In der Zwischenzeit, bis zur allgemeinen Verfügbarkeit von Behandlungsmöglichkeiten wie Ranibizumab (Lucentis), suchen verzweifelte Patienten nach Alternativen und Antworten. Unsere Position ist, dass jeder einzelne Patient in Absprache mit seinem Netzhautspezialisten eine informierte Entscheidung über seine Behandlung treffen muss. Nach der American Medical Association bedeutet „informed consent" wesentlich mehr als den Vorgang der Unterschrift unter ein Formular, durch die das Einverständnis mit einer Behandlung erklärt wird. Vielmehr bezeichnet es einen Kommunikationsprozess zwischen Patient und Arzt.6

Unter anderem können folgende Fragen bei der Suche nach einer informierten Entscheidung behilflich sein:

1. 1. Wie genau lautet meine Diagnose?
2. Wie schreitet bei Patienten mit meinem Zustand der Augen die Krankheit normalerweise fort?
3. Welche Behandlungs- und/oder Pflegemöglichkeiten empfehlen Sie?
4. Auf welche Weise wird jede dieser therapeutischen oder pflegerischen Maßnahmen mir helfen?
5. Welche Risiken und Nebenwirkungen habe ich bei meinem Augenzustand zu erwarten?
6. Welche bewiesenen und unbewiesenen Vorteile sind bei meinem Augenzustand denkbar?
7. Sind die in randomisierten klinischen Studien bewiesenen Unterschiede zwischen den Behandlungsmöglichkeiten und die in klinischen Studien gefundenen Erkenntnisse für mich wichtig? 7
8. Welche Alternativen gibt es, von den Kosten oder der Übernahme durch Versicherungen einmal abgesehen?

Unsere Website www.amdalliance.org wird ständig aktualisiert. Sehen Sie regelmäßig nach, ob mit fortschreitender Entwicklung aktualisierte Details verfügbar sind.

Dieser Bericht wurde zuletzt am 28. April 2006 aktualisiert.

1. Pfizer Ophthalmics, ohne Datumsangabe, http://www.pfizer.com/pfizer/are/news_releases/2006pr/mn_2006_0202.jsp ; Inhalt wie beim Besuch am 30. März 2006 angezeigt
2. Genentech Corporation, herausgegeben am Dienstag, dem 28. Februar 2006, verfügbar unter http://www.gene.com/gene/news/press-releases/display.do?method=detail&id=9427 ; Inhalt wie beim Besuch am 30. März 2006 angezeigt
3. An update on Bevacizumab; Rosenfeld, Philip, MD, PhD, Review of Ophthalmology, Vol. No: 12:12Issue: 12/1/2005 http://www.revophth.com/index.asp?page=1_857.htm ; Inhalt wie beim Besuch am 30. März 2006 angezeigt
4. Verordnungen und Standards zu klinischen Studien unterscheiden sich von Land zu Land. Informationen über die europäischen Standards finden Sie in den Richtlinien der Medicines and Healthcare Products regulatory Agency (MHRA) unter http://www.mhra.gov.uk/home/groups/comms-ic/documents/publication/con007627.pdf. Für die Vereinigten Staaten von Amerika konsultieren Sie die Richtlinien des US National Institutes of Health unter http://www.clinicaltrials.gov
5. Shahar J, Avery RL, Heilweil G, Barak A, Zemel E, Lewis GP, Johnson PT, Fisher SK, Perlman I, Loewenstein A.Electrophysiologic and retinal penetration studies following intravitreal injection of bevacizumab (Avastin). Retina. 2006 Mar;26(3):262-9.
6. American Medical Association, Professional Resources, at http://www.ama-assn.org/ama/pub/category/4608.html, Letzte Aktualisierung: 7. März 2005 Inhalt veröffentlicht durch: Office of the General Counsel, Inhalt wie beim Besuch am 30. März 2006 angezeigt
7. Verordnungen und Standards zu klinischen Studien unterscheiden sich von Land zu Land. Informationen über die europäischen Standards finden Sie in den Richtlinien der Medicines and Healthcare Products regulatory Agency (MHRA) unter http://www.mhra.gov.uk/home/groups/comms-ic/documents/publication/con007627.pdf. Für die Vereinigten Staaten von Amerika konsultieren Sie die Richtlinien des US National Institutes of Health unter http://www.clinicaltrials.gov